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放射外科SABR数项结果喜人,技术“照亮”临床来日可期

2021-05-01 11:21:19

  2015年5月,《柳叶刀·肿瘤学》(LancetOncol)发表的一项随机对照研究发现,对于临床T1~2a(<4cm)、N0M0,可手术治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,立体导向放射外科(SABR)与手术相比,预估的3年总生存(OS)率SABR组高于手术组(95%对79%,P=0.037),3年无复发生存率类似(86%对80%,P=0.54),不良事件方面,SABR组3级以上不良事件发生率显著小于手术组(10%对44%,SABR组无患者死亡,手术组死亡1例)。在肿瘤的远处转移率及局部转移率方面,两组均无显著差别。据此,研究提示,SABR或可作为可手术的Ⅰ期患者的临床选择。

  研究一经发表,也引起了诸多争议。争议点主要包括:

  研究入组的患者数目较少,且中位随访时间较短,SABR的疗效能否在更大的人群中体现并持续,仍有待继续研究;

  对于可手术Ⅰ期NSCLC患者,术中常规会进行淋巴结清扫;而行SABR,由于不进行淋巴结清扫,是否会增加患者的淋巴结转移及远处转移?

  针对这些质疑,研究的主要作者——美国MD肿瘤中心张玉蛟(JoeYChang)教授团队,延长了随访时间,增加了患者数量,并对患者的局部复发、远处复发等指标做了更为详细地追踪随访,于今年3月在《》(Cancer)杂志上发表了最新的结果。

  研究对65例不能手术或拒绝手术、通过SABR治疗(50gy,4f)的Ⅰ期NSCLC患者(中位年龄71岁),中位随访7.2年。结果发现,18例(27.7%)患者在SABR治疗平均14.5个月后,疾病复发。预估的5年局部复发率、区域复发率及远处转移率分别为8.1%、10.9%及11.0%;7年局部复发率、区域复发率及远处转移率分别为8.1%、13.6%及13.8%。在SABR治疗平均35个月后,12例(18.5%)患者出现第二原发肺癌。预估的5年和7年无进展生存(PFS)率分别为49.5%及38.2%;校正后的5年和7年OS率分别为55.7%及47.5%。3例患者(4.6%)出现3级治疗相关的毒性事件,未观察到患者出现4~5级不良事件。

  张教授在采访中表示,此项长期随访的结果显示,患者的局部转移和远期转移与2年前LancetOncol上的数据相比较,并无显著增加。这也说明,之前对于SABR治疗可能增加患者复发及转移的担忧可能并不成立。

  虽未进行淋巴结清扫,但SABR治疗能在转移率方面取得如此鼓舞人心的数据,针对其可能的原因,张教授团队也进行了探索,并将其发表于《自然·临床肿瘤综述》(NatRevClinOncol)杂志,主要包括以下几种解释:

  对肿瘤进行高剂量照射,可以破坏肿瘤的DNA系统,使其DNA无法正常复制,最终使得肿瘤细胞坏死;

  已杀死的肿瘤细胞,在体内会成为免疫原,并成为肿瘤特异性,激发机体免疫反应,攻击原发肿瘤及转移灶;

  高剂量照射可破坏肿瘤区上皮细胞,激发炎症反应,使肿瘤由对免疫反应弱的“冷”肿瘤,转变为对免疫反应较强的“热”肿瘤,从而使得免疫杀伤细胞及更易进入肿瘤发挥作用。

  这3个机制,可能为SABR治疗“一石二鸟”的疗效提供了部分解释。未来,还需要更多的研究数据与临床事实来进一步对这些理论进行验证。

  除了Cancer发布的这项研究,张教授团队在今年3月,还在《胸部肿瘤学杂志》(JThoracOncol,JTO)发表了另一项关于SABR的研究。该研究纳入59例局部复发或单个转移(<3cm,适用SABR治疗)的NSCLC患者,使用SABR(50Gy,4f)治疗,中位随访58.3个月。结果发现,19例(32%)患者在针对复发行SABR后再次复发。预估的5年局部复发率、区域复发率及远处转移率分别为5.2%、10.3%、22.4%;预估的3年和5年PFS率分别为46.2%及41.1%;3年及5年OS率分别为63.5%及56.5%。3例(5%)患者出现3级治疗相关的毒性事件,未观察到4~5级毒性事件发生。

  张教授在采访中介绍,复发或转移的NSCLC患者,在临床常被划分为姑息治疗人群,而不太采取根治性积极治疗。然而,对这一人群进行细分,其中仅为单个肿瘤复发或转移的患者,其实仍存有治疗希望。这项发表于JTO的Ⅱ期前瞻性研究,显示对于NSCLC复发、二次原发或单个转移的患者,用根治性的SABR治疗替代常规的姑息性后,其5年的OS率超过50%。该研究首次在前瞻性研究中证实,对于这一选择性人群,通过SABR存在根治希望,且有可能获得与早期肺癌患者相似的生存率,临床不宜过早放弃。

  张教授团队同期也在美国放疗协会官方杂志《国际放射肿瘤学生物物理学杂志》(IntJRadiationOncolBiolPhys)上,发表了另一项针对老年(≥75岁)Ⅰ~Ⅱ期NSCLC患者的研究。研究共纳入772例患者(442例年龄<75岁,330例年龄≥75岁),在2004年至2014年间通过SABR治疗(50Gy,4f或70Gy,10f)。中位随访月55个月,结果发现,在至疾病进展时间(P=0.419)、肺癌特异性生存(P=0.275)及毒性事件(P=0.536)方面,两个年龄组患者无显著差异。年龄≥75岁患者治疗后1年、3年和5年的中位OS率分别为86%、57.5%和39.5%;年龄<75岁患者治疗后1年、3年和5年的中位OS率分别为87.3%、67.6%及51.5%。在年龄≥75岁的患者中,未观察到4~5级毒性事件发生。

  张教授介绍,目前中美均面临着人口老龄化这一社会问题,面对老年肺癌患者,是否应该积极治疗,则是困扰临床的一大问题。为减少治疗(尤其是化疗及手术)相关的痛苦,面对老年患者,临床常常倾向于选择姑息治疗。而此项研究的结果提示,对于年龄≥75岁的患者,SABR治疗效果不逊于年龄<75岁的患者;更为重要的是,治疗相关的毒性事件发生率较低,治疗相关的痛苦相对可耐受,并不影响患者的生活质量,这就为临床为这一人群提供安全而有效治疗提供了新的选择。

  这3项研究,首先证实了SABR在NSCLC治疗中可带来长久的生存获益;其次,其证实在复发肿瘤中,在高选择的人群(局部复发、单个转移)中,SABR可能带来根治希望;另外,对于老年患者,SABR由于其副作用小、毒性低,而疗效可靠,可作为这一类患者临床的重要选择。


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